Gestión de Documentos en Laboratorio: Control de Cambios y Compras

Definición de Control de Cambios

El control de cambios es el proceso documentado que permite registrar, autorizar y justificar cualquier modificación realizada en un PNT (Procedimiento Normalizado de Trabajo) o en cualquier documento del sistema de calidad, ya sea en su contenido, formato o numeración de versión. Su objetivo es garantizar que todas las solicitudes de cambio sean evaluadas, aprobadas o rechazadas de manera sistemática, minimizando el impacto negativo en el proyecto.

Definición de Control de Compras

El control de compras es el sistema que asegura que todas las copias de un PNT estén identificadas, autorizadas, distribuidas y controladas, evitando el uso de documentos obsoletos. Además, tiene como objetivo optimizar los procesos de compra, obtener los mejores precios y condiciones, y asegurar la entrega oportuna de los materiales y servicios.

Componentes Clave de un Procedimiento Normalizado de Trabajo (PNT)

Alcance del PNT

El alcance indica a qué procesos, áreas o actividades aplica el PNT y cuáles quedan fuera de su aplicación. Esto permite que el documento no sea ambiguo y que el personal sepa exactamente en qué situaciones debe seguir este procedimiento. Por ejemplo, un PNT de limpieza puede aplicarse solo a áreas de producción sólida, excluyendo áreas administrativas.

Referencias Normativas y Bibliográficas

En este apartado se incluyen las normas, reglamentos, farmacopeas, guías técnicas o manuales internacionales en los que se basa el procedimiento. Esto asegura que el PNT esté alineado con las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM), ISO, OMS, USP, EMA, u otros documentos oficiales.

Materiales y Equipos

Algunos PNT requieren especificar qué equipos, instrumentos, materiales o insumos son necesarios para llevar a cabo el procedimiento. Esto evita confusiones y garantiza que el personal disponga de lo necesario antes de iniciar la actividad.

Precauciones y Seguridad

En este punto se describen las medidas preventivas de seguridad que deben tomarse durante la ejecución del procedimiento. Puede incluir el uso de equipo de protección personal (EPP), manejo seguro de sustancias químicas, medidas contra riesgos biológicos o eléctricos, entre otros.

Formatos o Plantillas Asociadas

Si el PNT requiere que el personal registre información en hojas de control, bitácoras o formularios específicos, en este apartado se mencionan o anexan los formatos oficiales que deben usarse.

Preparación de Soluciones y Conceptos Químicos Fundamentales

Definiciones Clave en Química Analítica

Reactivo Químicamente Puro

Es un reactivo de alta pureza garantizada, cuyo contenido de la sustancia principal se acerca al 100%, con impurezas muy controladas. Se utiliza en análisis farmacéuticos, control de calidad de medicamentos y preparación de soluciones patrón, donde se requiere exactitud y reproducibilidad.

Reactivo Comercial

Sustancia que se consigue en el mercado con fines generales, pero que no posee la misma pureza ni control de impurezas que un reactivo químicamente puro. Se emplea en procedimientos menos rigurosos (limpieza, pruebas preliminares, enseñanza) y no es recomendable para análisis cuantitativos de medicamentos.

Indicador

Sustancia (ácido o base débil, o en ocasiones compuestos redox) que cambia de color de forma perceptible cuando se alcanza una condición química específica, como un pH determinado. En el laboratorio farmacéutico se usa para señalar el punto final de una titulación, por ejemplo, la fenolftaleína en valoraciones de NaOH con HCl.

Estandarización

La estandarización es el proceso mediante el cual se determina la concentración exacta de una solución. Se lleva a cabo utilizando una sustancia de concentración conocida (una solución estándar) para ajustar y calibrar una solución desconocida. En términos de laboratorio, esto se hace para asegurar que los resultados de las mediciones sean precisos y confiables.

Error

El error se refiere a la diferencia entre un valor medido o estimado y el valor verdadero o real. Los errores pueden ser sistemáticos (debido a una falla en el método, el equipo o las condiciones) o aleatorios (variaciones impredecibles en las mediciones). En un laboratorio, se busca minimizar el error para obtener resultados precisos y reproducibles.

Punto Final de Titulación

Es el momento experimental observable en que ocurre un cambio físico-químico (normalmente el viraje de un indicador), que señala que se ha alcanzado el fin de la titulación. Idealmente, debe coincidir con el punto de equivalencia. En análisis de medicamentos, por ejemplo, cuando se titula ácido acetilsalicílico con NaOH, el cambio de color del indicador marca el punto final.

Estandarización de Soluciones de KOH y HCl

Estandarización de Hidróxido de Potasio (KOH)

El hidróxido de potasio (KOH) es una base fuerte, pero higroscópica, por lo que no puede prepararse directamente a una concentración exacta. Para estandarizarlo, se utiliza un ácido primario de concentración conocida, como el ácido oxálico (H₂C₂O₄ · 2H₂O) o el ácido benzoico, que son patrones primarios reconocidos en farmacopeas.

Reacción Química

2KOH (aq) + H₂C₂O₄(aq) → K₂C₂O₄(aq) + 2 H₂O (l)

Procedimiento de Estandarización de KOH

1. Preparación de la solución patrón de ácido oxálico: Se pesa con balanza analítica una cantidad exacta de ácido oxálico dihidratado y se disuelve en agua destilada para obtener una solución de concentración conocida.
2. Preparación de la solución de KOH: Se disuelve una cantidad aproximada de KOH sólido en agua destilada, pero su concentración exacta se determinará por titulación.
3. Adición de indicador: Se añaden unas gotas de fenolftaleína a la solución de ácido oxálico.
4. Titulación:
   • Colocar en un matraz Erlenmeyer una alícuota conocida de ácido oxálico patrón.
   • Llenar una bureta con la solución de KOH.
   • Agregar lentamente el KOH al ácido oxálico, agitando continuamente, hasta que la fenolftaleína cambie de incolora a rosa pálido persistente (punto final).
5. Cálculo de la concentración de KOH: Se usa la relación estequiométrica: N_KOH * V_KOH = N_H₂C₂O₄ * V_H₂C₂O₄ Donde: N_KOH y V_KOH son la normalidad y el volumen de KOH, y N_H₂C₂O₄ y V_H₂C₂O₄ son la normalidad y el volumen del ácido oxálico patrón.

Estandarización de Ácido Clorhídrico (HCl)

El ácido clorhídrico (HCl) es un ácido fuerte, pero su concentración puede variar debido a su volatilidad. Para estandarizarlo, se utiliza una base primaria de concentración conocida, como el carbonato de sodio anhidro (Na₂CO₃), que es un patrón primario reconocido en farmacopeas.

Reacción Química

Na₂CO₃ (aq) + 2HCl (aq) → 2NaCl (aq) + H₂O (l) + CO₂ (g)

Procedimiento de Estandarización de HCl

1. Preparación de la solución patrón de Na₂CO₃: Se seca el carbonato de sodio anhidro a 250 °C, luego se pesa con balanza analítica la cantidad necesaria y se disuelve en agua destilada para preparar una solución de concentración conocida.
2. Preparación de la solución de HCl: Se diluye ácido clorhídrico concentrado con agua destilada para obtener una solución aproximada.
3. Adición de indicador: Se utilizan unas gotas de naranja de metilo como indicador, que cambia de amarillo a rosado al final de la titulación.
4. Titulación:
   • Colocar una alícuota medida de Na₂CO₃ patrón en un matraz Erlenmeyer.
   • Llenar una bureta con la solución de HCl.
   • Agregar lentamente el HCl al Na₂CO₃, agitando, hasta que el indicador cambie de color en el punto final.
5. Cálculo de la concentración de HCl: N_HCl * V_HCl = 2 * N_Na₂CO₃ * V_Na₂CO₃ Donde: N_HCl y V_HCl son la normalidad y el volumen del ácido, y N_Na₂CO₃ y V_Na₂CO₃ son la normalidad y el volumen del carbonato de sodio patrón.

Resumen de Estandarización

• El KOH se estandariza contra ácido oxálico (u otro ácido patrón primario).
• El HCl se estandariza contra carbonato de sodio anhidro.

Tipos de Errores en el Laboratorio y su Impacto en la Práctica

Errores Sistemáticos (Determinados)

Son reproducibles, siempre en la misma dirección (positivo o negativo). Surgen por instrumentos mal calibrados, reactivos mal preparados, soluciones no estandarizadas, indicadores inapropiados, mala técnica constante. Ejemplo: bureta con mala calibración que siempre mide 0,1 mL de más; solución de NaOH que absorbió CO₂ y tiene concentración menor que la supuesta. En farmacéutica, se corrigen con calibración, estandarización y validación de métodos.

Errores Aleatorios (Indeterminados)

Son causados por variaciones no controladas: lectura subjetiva de menisco, cambio brusco de temperatura, oscilaciones en la adición de titulante. No se pueden eliminar totalmente, pero sí reducir con repetición de medidas y promedios estadísticos. Ejemplo: al titular, unas veces se añade una gota de más, otras de menos; lectura del color del indicador depende del ojo del operador. En control de medicamentos, se controlan con repetición y validación estadística de datos.

Errores Gruesos (Accidentales o por Descuido)

Son debidos a fallos humanos evidentes: leer mal la bureta (ej., confundir 21,0 con 12 mL), usar pipeta equivocada, volcar muestra, pesar mal. Estos errores no deben incorporarse al análisis, se detectan porque un dato es muy diferente a los demás (valor atípico). En laboratorios de control, se evitan con capacitación, doble verificación (procedimientos normalizados de operación).

Errores Identificados en la Práctica de Titulación

Durante el desarrollo de la práctica se identificó un error sistemático ocasionado por la mala utilización de la propipeta. Esto provocó que los volúmenes dispensados fueran distintos al valor nominal, generando una desviación constante en los resultados obtenidos y obligando a aplicar correcciones posteriores en los cálculos. Adicionalmente, se produjeron errores aleatorios menores, ya que la técnica de pipeteo no fue uniforme en cada repetición, lo que incrementó la dispersión de los datos.

Ácido Cítrico: Valoración, Usos y Características Farmacopeicas

Fundamento y Reacciones Químicas en la Valoración

Fundamento

La valoración es un método químico cuantitativo para determinar la concentración de una sustancia mediante una reacción química de neutralización con un reactivo de concentración conocida (valorante). El ácido cítrico (C₆H₈O₇) y el ácido salicílico (C₇H₆O₃) son ácidos orgánicos que pueden ser valorados mediante una base fuerte como el hidróxido de sodio (NaOH) en una titulación ácido-base.

Reacciones Químicas

• El ácido cítrico es un ácido triprótico, puede donar hasta 3 protones.
• El ácido salicílico es un ácido monoprótico (solo un grupo -COOH que reacciona).

Aplicaciones del Ácido Cítrico en Productos Farmacéuticos

El ácido cítrico se usa en muchas fórmulas farmacéuticas, generalmente como:

• Ajustador de pH (regula la acidez)
• Conservante (inhibe el crecimiento microbiano)
• Quelante (se une a iones metálicos para estabilizar la fórmula)
• Excipiente (ayuda en la formulación, saborizante)
• Antioxidante

Ejemplos de Productos con Ácido Cítrico

• Farmacias Dr. Ahorro (en jarabes)
• Farmacias Guadalajara (en antiácidos)
• Farmacias Similares (en jarabes para la tos)
• Farmacias del Ahorro (en productos vitamínicos)
• Farmacias Benavides (en soluciones orales)

Características y Ensayos del Ácido Cítrico según Farmacopea ANMAT

Características

• Polvo cristalino blanco, soluble en agua.
• Ácido tricarboxílico débil.
• Punto de fusión: 153 °C.

Ensayos

• Determinación de pureza (por valoración ácido-base).
• Ensayo de solubilidad.
• Prueba de pH en solución acuosa.
• Prueba de identificación mediante reacción con nitrato de plata (para detectar impurezas).

Explicación Química de Pruebas Cualitativas de Identificación

Identificación de Ácido Cítrico

• Reacciona con nitrato de plata para formar precipitado de plata citrato.
• Prueba de ácido (pH ácido).
• Reacción con hidróxido de calcio para formar citrato de calcio (precipitado blanco).

Identificación de Ácido Salicílico

• Reacción con cloruro férrico da color violeta (debido a formación de complejo férrico con el grupo fenol).
• Prueba de acidez (neutralización con base).

Ibuprofeno: Fundamento, Farmacopea y Metabolismo

Fundamento y Reacciones Químicas en la Valoración del Ibuprofeno

Fundamento: El Ibuprofeno es un ácido débil que tiene un grupo carboxílico (-COOH). En la valoración ácido-base, los ácidos de este tipo tienen la capacidad de reaccionar con bases fuertes, como el hidróxido de potasio (KOH). La valoración ácido-base busca medir cuánto ibuprofeno hay en un comprimido. Para eso, se agrega poco a poco una solución de KOH de concentración conocida hasta que todo el ácido haya reaccionado y se determine el punto final con el indicador (fenolftaleína). La reacción que ocurre es una neutralización, pues el grupo -COOH del ibuprofeno cede un protón (H+), el KOH lo capta y forma agua (H₂O). La parte que queda del ibuprofeno se une al potasio (K) y se convierte en una sal llamada ibuprofenoato de potasio.

Reacción Química

C₁₃H₁₈O₂ (Ibuprofeno) + KOH (Hidróxido de potasio) → C₁₃H₁₇O₂K (Ibuprofenoato de potasio) + H₂O (Agua)

Resumen de la Farmacopea ANMAT sobre el Ibuprofeno

Definición

• Nombre químico: Ácido (±)-metil-4-(2-metilpropil)bencenoacético.
• Fórmula molecular: C₁₃H₁₈O₂. Peso molecular: 206,3.
• Pureza de la sustancia seca: debe estar entre 97,0% y 103,0% de ibuprofeno anhidro.
• Características físicas / apariencia: Es un polvo cristalino blanco o casi blanco, muy soluble en acetona, alcohol, cloroformo y metanol, poco soluble en acetato de etilo y prácticamente insoluble en agua.
• Sustancia de referencia: Se utiliza ‘Ibuprofeno SR-FA’ como sustancia de referencia para los ensayos de comparación.
• Conservación: Debe conservarse en envases de cierre perfecto.

Ensayos y Especificaciones de Calidad

Ensayos de Identificación

• Ensayo A: Espectroscopia por absorción infrarroja (IR).
• Ensayo B: Absorción ultravioleta (UV); se preparan disoluciones de 250 µg/mL en solución de hidróxido de sodio 0,1 N; las absortividades en 264 y 273 nm no deben diferir más de un 3,0 %.
• Ensayo C: Cromatograma para comprobar que el pico de ibuprofeno en la preparación de muestra tenga tiempo de retención similar al de la solución estándar.

Pureza y Contaminantes

• Determinación de agua: no más del 1,0% usando titulación volumétrica directa.
• Residuo de ignición: no más de 0,5 %. (Es lo que queda al quemar la sustancia, mide minerales o impurezas inorgánicas).
• Metales pesados: límite máximo de 0,002 %.
• Límite de 4-isobutilacetofenona (una impureza orgánica específica): no más de 0,1 %.

Pureza Cromatográfica

• Se especifica un método HPLC: columna de C18 (octadecilsilano), dimensiones 15 cm x 4 mm, partícula de 5 µm. Temperatura 30,0 ± 0,2 °C. Flujo (flow): 2 mL/min.
• Fase móvil: mezcla de agua ajustada a pH 2,5 con ácido fosfórico y acetonitrilo, en proporción indicada.
• Solución de muestra: aprox. 5 mg/mL en acetonitrilo. Solución de resolución (ibuprofeno y valerofenona) también ~5 mg/mL cada uno.
• Resolución entre picos: se exige que la separación entre el pico de valerofenona e ibuprofeno sea ≥ 2,0. Los tiempos de retención relativos mencionados son valores aproximados (0,8 para valerofenona y 1,0 para ibuprofeno).

Preparación de Estándares y Muestras para Cromatografía

• Solución de estándar interno: Se prepara una solución de valerofenona en fase móvil, con concentración aproximada de 0,35 mg/mL.
• Solución estándar de 4-isobutilacetofenona: Se disuelve cuantitativamente una cantidad exacta de 4-isobutilacetofenona en acetonitrilo para preparar una solución de 0,6 mg/mL. Luego se toman 2,0 mL de esa solución y se diluyen en un matraz aforado a 100 mL con la solución del estándar interno para obtener aproximadamente 0,012 mg/mL de 4-isobutilacetofenona.
• Preparación estándar de ibuprofeno: Se pesa una cantidad exacta de ‘Ibuprofeno SR-FA’ y se disuelve en la solución del estándar interno para obtener 12 mg/mL.
• Preparación de la muestra: Se pesan aproximadamente 1200 mg de ibuprofeno (sustancia) y se disuelven bajo las mismas condiciones (con solución estándar interno) para un volumen final de 100 mL.

Aptitud del Sistema Cromatográfico

Se definen varios criterios de control que debe cumplir el sistema de cromatografía para que los resultados sean válidos:

• Tiempo de retención relativo: para el estándar interno = 1,4 y para el ibuprofeno = 1,0.
• Resolución entre los picos (ibuprofeno y estándar interno) no debe ser menor de 2,5.
• Desviación estándar relativa para inyecciones repetidas debe ser ≤ 2,0 %.
• Para la solución estándar de 4-isobutilacetofenona: tiempos de retención relativos cerca de 1,0 para valerofenona y 1,2 para 4-isobutilacetofenona; factores de asimetría de los picos no mayores de 2,5; resolución entre estos picos no menor de 2,5; desviación estándar relativa entre inyecciones también ≤ 2,0 %.

Procedimiento de Inyección

Volúmenes iguales (5 µL) se inyectan para la preparación estándar, la preparación de muestra y la solución estándar de 4-isobutilacetofenona. Se registran los cromatogramas y se miden las áreas de los picos principales.

Cálculo

Con los datos de los cromatogramas (áreas de picos y tiempos de retención correspondientes) se calcula la cantidad de la fórmula empírica C₁₃H₁₈O₂ (ibuprofeno) presente en la porción en ensayo.

Eliminación del Ibuprofeno del Organismo

El Ibuprofeno se elimina solo parcialmente, ya que se metaboliza extensamente en el hígado y se elimina principalmente en forma de metabolitos conjugados por la orina; solo una fracción muy pequeña (1 % o menos) se excreta como fármaco inalterado. En la práctica, la mayor parte de la dosis administrada se transforma en metabolitos (hidroxilados, carboxilados y sus glucurónidos) y se elimina en orina dentro de 24 horas. El Ibuprofeno se metaboliza hepáticamente por enzimas del citocromo (principalmente CYP2C9 y CYP2C8) que generan metabolitos inactivos (ej., 2-hidroxi-ibuprofeno, carboxi-ibuprofeno). Luego hay conjugación (glucuronidación) y excreción renal. Es así que el ibuprofeno no se elimina mayoritariamente como molécula inalterada; por lo tanto, en controles de laboratorio lo que se detecta en orina suele ser una mezcla de metabolitos o pequeñas fracciones de la molécula original. Además, la vida media plasmática es corta (1,8-2 h) y la eliminación es rápida.