Formas Farmacéuticas Líquidas y Semisólidas

Líquidos para Administración Oral

Habitualmente son disoluciones, emulsiones o suspensiones, que contienen uno o más principios activos en un vehículo apropiado.

Algunos líquidos para administración oral pueden estar formados por principios activos líquidos, que se utilizan como tales.

Los líquidos para administración oral están destinados a ser ingeridos, ya sea sin diluir, ya sea después de diluirlos. También pueden prepararse antes de su uso, a partir de preparaciones líquidas concentradas o a partir de polvos o de granulados destinados a la preparación de este tipo de líquidos, utilizando un vehículo apropiado.

Los líquidos para administración oral pueden contener conservantes antimicrobianos apropiados, antioxidantes y otras sustancias auxiliares, como dispersantes, agentes de suspensión, espesantes, emulgentes, disoluciones tampón, humectantes, solubilizantes, estabilizantes, aromatizantes, edulcorantes y colorantes autorizados.

Las emulsiones pueden presentar signos de separación de fases, pero se reconstituyen fácilmente por agitación.

Las suspensiones pueden presentar un sedimento, que es rápidamente dispersable por agitación y origina una nueva suspensión que debe ser lo bastante estable como para permitir la administración de la dosis correcta.

Los líquidos para administración oral se envasan en recipientes multidosis o unidosis. Se administran en volúmenes definidos (ej. 5 ml o sus múltiplos) o en pequeños volúmenes (gotas). Cada dosis de una preparación en envase multidosis se administra con la ayuda de un dispositivo adecuado que permite medir el volumen prescrito.

Etiquetado

En el etiquetado de líquidos para administración oral se indica el nombre del o de los conservantes antimicrobianos que se hayan añadido. Si la dosis se mide en gotas, debe indicarse el número de gotas por mililitro o por gramo de preparación.

Polvos y Granulados Destinados a la Preparación de Líquidos para Administración Oral

Los polvos y granulados destinados a la preparación de líquidos para administración oral sirven para formar soluciones o suspensiones. Pueden contener sustancias auxiliares, sobre todo para facilitar la dispersión o la formación de una solución y evitar la agregación de partículas. Después de su disolución o suspensión, han de satisfacer los requisitos establecidos para las soluciones o para las suspensiones orales, según corresponda.

Conservación y Etiquetado

Deben conservarse en recipientes bien cerrados. El etiquetado de los polvos y granulados destinados a la preparación de líquidos para administración oral indica particularmente lo siguiente:

• Manera de preparar la solución o la suspensión.
• Condiciones y tiempo de conservación después de su reconstitución.

Composición de las Formas Farmacéuticas Líquidas para Administración Oral más Frecuentes

Jarabes

Son preparaciones acuosas con alto contenido de azúcar, lo cual les confiere su consistencia característica. La alta proporción de azúcar sirve para ocultar el mal sabor de los principios activos y asegurar su conservación.

Jarabe Simple o Jarabe de Azúcar

El azúcar que debe utilizarse ha de ser azúcar blanco oficinal o sacarosa. El jarabe de azúcar contiene el 64 % de su peso en azúcar. El azúcar puede disolverse en frío o en caliente. La densidad del jarabe de azúcar en frío es de 1,32. A estas altas concentraciones, el azúcar proporciona, tomando un mínimo de precauciones, protección antimicrobiana.

Jarabes Medicinales

Además de agua y sacarosa, llevan sustancias medicinales. Un ejemplo es el jarabe de codeína. Para prepararlo se disuelve la codeína previamente en un poco de alcohol y después se mezcla con el jarabe de azúcar.

Alteraciones y Conservación de los Jarabes

Si hay excesiva cantidad de sacarosa, esta cristaliza, y deberá añadirse agua para ajustar la densidad. Si hay poca sacarosa, se corre el riesgo de proliferación de microorganismos. Los jarabes deben guardarse en frascos bien tapados y en lugares frescos. Según su composición, a veces hace falta añadir conservantes autorizados a las concentraciones permitidas para evitar la contaminación.

Pociones

Son preparaciones acuosas y azucaradas que contienen uno o varios principios activos y que suelen administrarse a cucharadas. Normalmente son soluciones. Incluyen los siguientes componentes:

• Un vehículo. Por ejemplo, agua o jarabe.
• Un edulcorante. Se trata del azúcar aportado por el jarabe u otro azúcar (ej. el sorbitol en las preparaciones para diabéticos).
• Colorantes y aromatizantes.

Excepto en el caso de que sean suspensiones o emulsiones, las pociones han de ser límpidas.

Emulsiones Bebibles

Son del tipo O/A. La emulsión se prepara con emulgentes adecuados para la vía oral (ej. goma arábiga o pectina) y con aceite (ej. aceite de hígado de bacalao). Son aromatizadas y edulcoradas para que su administración sea más agradable y no deba tomarse el aceite solo. Suelen llevar conservantes, entre otros componentes.

Suspensiones Bebibles

Esta forma farmacéutica se utiliza cuando el principio activo no se disuelve en agua o cuando se prefiere administrar un derivado insoluble del principio activo para no apreciar el mal sabor (ej. suspensiones de palmitato de cloranfenicol).

Para homogeneizar el contenido, siempre ha de agitarse antes de usar.

La suspensión ha de ser entonces lo suficientemente estable para que todas las cucharadas que se tomen contengan la misma cantidad de principio activo. Las suspensiones para vía oral llevan excipientes permitidos por esta vía para mantener la suspensión (ej. Metilcelulosa o carboximetilcelulosa) y agentes tensoactivos no iónicos, además de edulcorantes permitidos y aromatizantes, entre otros componentes.

Hoy día se administran así muchos antibióticos y sulfamidas, en especial en la medicación para niños.

Soluciones Diversas

También, muchos medicamentos se presentan en forma de soluciones que se administran a cucharadas o en gotas, ya sea directamente, ya sea mezcladas con una bebida o alimento.

Ampollas de Soluciones Bebibles

Contienen dosis unitarias líquidas.

Su mayor ventaja es la buena conservación. Por ello se presentan de esta manera líquidos alterables, como las vitaminas. También han de llevar aromatizantes y correctores del gusto. Su mayor inconveniente está en la posibilidad de que caigan trocitos del cristal. Se intenta reducir este riesgo mediante diferentes procedimientos, por ejemplo, creando zonas de fácil rotura del cristal que pueden ser señaladas con una franja coloreada.

Tisanas

Son soluciones que suelen utilizarse como bebida habitual durante cierto tiempo, formadas casi siempre por una infusión vegetal.

Formas Farmacéuticas para Administración por Vía Tópica sobre la Piel

La aplicación externa de un medicamento sobre la piel o sobre las mucosas recibe el nombre de «aplicación o administración por vía tópica». Entre los preparados de aplicación tópica, aquellos que se aplican sobre la piel se denominan «preparaciones dermatológicas».

• Las preparaciones dermatológicas pueden clasificarse en tres grandes grupos, en función del lugar de acción de los principios activos que contienen:
• Preparaciones con acción superficial (o preparaciones eudérmicas). Han de permanecer en la superficie de la piel, en el lugar en que han sido aplicadas. Se utilizan para el tratamiento de ciertas afecciones de la epidermis. Un ejemplo de este tipo de preparaciones son las pomadas antibióticas.
• Preparaciones con acción dérmica (o preparaciones endodérmicas). Han de permitir al principio activo atravesar la barrera cutánea, acceder a la dermis y situarse en el espesor de esta. Un ejemplo de este tipo de preparaciones son las pomadas antihistamínicas y antipruriginosas.
• Preparaciones con acción sistémica. Son aquellas en que el principio activo ha de acceder a una parte del cuerpo que está lejos del lugar de aplicación. Como ejemplo pueden mencionarse las pomadas antisépticas bronquiales, que contienen eucaliptol. El eucaliptol penetra en la dermis y accede a la circulación general por los capilares cutáneos, siendo excretado inmediatamente a la altura de los bronquios, donde actúa como antiséptico.

Desde el punto de vista de su consistencia, los preparados dermatológicos abarcan una amplia gama de productos, desde preparados líquidos (soluciones o emulsiones fluidas) a semisólidos (cremas y pastas) y sólidos (polvos). Por ello, los excipientes destinados a servir de vehículo a los principios activos pueden ser clasificados según su composición y las propiedades fisicoquímicas que resulten de esta composición.

Principales Formas Farmacéuticas Semisólidas de Aplicación Dermatológica

La mayoría de preparados farmacéuticos son productos semisólidos. La Farmacopea los engloba en la monografía Ungüenta, aunque habitualmente se denominan “pomadas”. A continuación, se transcribe la descripción que hace de ellos la Farmacopea.

Las preparaciones tópicas semisólidas están destinadas a ser aplicadas sobre la piel o sobre ciertas mucosas con la finalidad de ejercer una acción local, para llevar a cabo la penetración percutánea de principios activos o por su acción emoliente o protectora. Han de tener un aspecto homogéneo.

Están formadas por un excipiente, simple o compuesto, en que se disuelven o dispersan uno o más principios activos. La composición de este excipiente puede tener influencia sobre los efectos de la preparación y sobre la liberación del o de los principios activos.

Los excipientes de estos preparados pueden ser sustancias de origen natural o sintético y estar constituidos por un sistema de una o varias fases. De acuerdo con la naturaleza del excipiente, la preparación puede tener propiedades hidrofílicas o hidrofóbicas (lipofílicas). La preparación puede contener aditivos adecuados, como agentes antimicrobianos, antioxidantes, estabilizadores, emulgentes y espesantes.

Si la preparación está destinada específicamente a ser aplicada en heridas abiertas importantes o si la piel está gravemente dañada, la pomada tendrá que ser estéril.

Siguiendo la descripción de la Farmacopea, pueden distinguirse varias categorías de preparados semisólidos de uso tópico:

• Pomadas propiamente dichas (hidrófobas, absorbentes de agua o hidrófilas).
• Cremas (hidrófobas o hidrófilas).
• Geles (hidrófobos o hidrófilos).
• Pastas.

Pomadas

Las pomadas propiamente dichas constan de un excipiente de una sola fase, en el cual pueden dispersarse sólidos o líquidos. Distinguimos varios tipos:

• Pomadas hidrófobas. Las pomadas hidrófobas (lipofílicas) normalmente solo pueden absorber pequeñas cantidades de agua. Las sustancias que se utilizan con más frecuencia en la formulación de estas pomadas son vaselina, parafina líquida, aceites vegetales, grasas animales, glicéridos sintéticos, ceras y polialquilsiloxanos líquidos.
• Pomadas que absorben agua. Estas pomadas pueden absorber grandes cantidades de agua. Sus excipientes son los mismos que los de las pomadas hidrófobas, en los cuales se incorporan emulgentes del tipo agua en aceite, como lanolina, alcoholes de grasa de lana, ésteres del sorbitano, monoglicéridos y alcoholes grasos.
• Pomadas hidrófilas. Las pomadas hidrófilas son preparaciones cuyos excipientes son miscibles en agua. Los excipientes están formados, generalmente, por mezclas de polietilenglicoles líquidos y sólidos (macrogoles). Pueden contener cantidades adecuadas de agua.

Cremas

Las cremas son preparaciones multifásicas formadas por una fase lipofílica y una fase acuosa. Son, por tanto, emulsiones. Distinguimos varios tipos:

• Cremas hidrófobas. En las cremas hidrófobas, la fase continua es la fase lipofílica. Estas preparaciones contienen agentes emulsionantes del tipo agua en aceite, como lanolina, ésteres del sorbitano y monoglicéridos.
• Cremas hidrófilas. En las cremas hidrófilas, la fase externa es la fase acuosa. Estas preparaciones contienen agentes emulsionantes del tipo aceite en agua, como jabones sódicos o de trietanolamina, alcoholes grasos sulfatados y polisorbatos, combinados, si es necesario, con agentes emulsionantes del tipo aceite en agua.

Geles

Los geles están formados por líquidos gelificados con la ayuda de agentes gelificantes apropiados. Distinguimos varios tipos:

• Geles hidrófobos. En los geles hidrófobos (oleogeles) los excipientes están formados habitualmente por parafina líquida, con polietileno, aceites grasos gelificados con sílice coloidal, o por jabones de aluminio o cinc.
• Geles hidrófilos. En los geles hidrófilos (hidrogeles), los excipientes son generalmente agua, glicerol y propilenglicoles gelificados, con la ayuda de agentes gelificantes apropiados, como goma de tragacanto, almidón, derivados de la celulosa, polímeros carboxivinílicos, silicatos de magnesio y aluminio.

Pastas

Las pastas contienen elevadas proporciones de sólidos finamente dispersos en el excipiente o excipientes.

Conservación y Etiquetado

Deben conservarse en recipientes bien cerrados. Los recipientes destinados a las preparaciones que contienen agua u otros componentes volátiles han de ser herméticos. Los recipientes han de ser preferiblemente tubos metálicos flexibles, cuya preparación pueda ser desalojada fácilmente. Pueden utilizarse otros tipos de recipientes.

La etiqueta del recipiente ha de indicar lo siguiente:

• Nombre y concentración de todos los agentes antimicrobianos incorporados en la preparación.
• Confirmación de que la preparación es estéril, cuando sea necesario.

Líquidos para Aplicación Cutánea

Se trata de preparaciones líquidas de viscosidad variable destinadas a ser aplicadas sobre la piel (incluyendo el cuero cabelludo) o las uñas para obtener una acción local.

Se trata de soluciones, emulsiones o suspensiones que pueden contener uno o varios principios activos en un excipiente apropiado. Estas preparaciones también pueden contener conservantes antimicrobianos apropiados, antioxidantes y otros excipientes, como estabilizantes, emulsionantes y espesantes.

Las emulsiones pueden presentar signos de separación de fases, pero son fácilmente reconstituibles por agitación. Las suspensiones pueden presentar un sedimento que es fácil de dispersar por agitación con vistas a obtener una suspensión suficientemente estable para permitir la administración de una preparación homogénea.

Las preparaciones destinadas específicamente a ser aplicadas sobre una piel con heridas graves son estériles.

Pueden distinguirse varios líquidos para aplicación cutánea, como los champús o las espumas destinadas a este tipo de aplicación. Cuando los líquidos para aplicación cutánea contienen partículas en dispersión, el tamaño de partícula ha de ser el adecuado para el uso previsto.

Conservación y Etiquetado

Deben conservarse en recipientes bien cerrados. Si la preparación es estéril, el recipiente debe ser estanco e inviolable. El etiquetado ha de indicar el agente conservante antimicrobianos que contenga la preparación y también debe indicar si es estéril.

Champús

Son preparaciones líquidas o semilíquidas destinadas a ser aplicadas sobre el cuero cabelludo, y aclaradas y eliminadas después con agua. Por fricción con el agua generalmente forman espuma.

Los champús son emulsiones, suspensiones o soluciones. Habitualmente contienen agentes tensioactivos.

Espumas Medicamentosas

Son preparaciones formadas por la dispersión de un volumen importante de gas en una preparación líquida que contiene generalmente uno o varios principios activos, un agente tensioactivo que asegura su formación y diversos excipientes. Las espumas medicamentosas generalmente están destinadas a ser aplicadas sobre la piel o sobre las mucosas.

Conservación y Etiquetado

En general se forman, en el momento de la administración, a partir de una preparación líquida contenida en un recipiente presurizado. El recipiente está provisto de un dispositivo con una válvula y un pulsador adaptados a la distribución de la espuma. Las espumas medicamentosas destinadas a ser aplicadas sobre heridas abiertas o sobre piel con daños graves son estériles. Tal y como se ha indicado, debe constar en el etiquetado si la preparación es estéril.

Lociones

Suelen ser soluciones (o dispersiones, cuando el principio activo es insoluble) en agua o mezclas de agua y alcohol, a las que se adicionan diferentes tipos de coadyuvantes, como agentes viscosizantes (glicerina, propilenglicol, carboximetilcelulosa, etc.), con la finalidad de aumentar su consistencia y facilitar su adherencia a la piel, o agentes de suspensión (alcoholes grasos polioxietilenados, monoestearato de glicerilo y/o agentes tensioactivos diversos) para asegurar una buena dispersión de los productos activos insolubles.

Linimentos

Son soluciones o mezclas de diversas sustancias en aceite, soluciones alcohólicas de jabón o emulsiones. Están destinados a la aplicación externa. Se aplican mediante friegas en el área afectada y por ello se los denominan “embrocaciones”. No se han de aplicar en áreas contusas o escoriadas.

Otras Formas Tópicas de Interés

Colodiones

Son preparados líquidos que contienen piroxilina en una mezcla de éter etílico y etanol (la piroxilina es el nitrato de celulosa, conocido vulgarmente como «algodón pólvora»; tiene apariencia de algodón y es altamente inflamable).

Los colodiones se aplican sobre la piel con un pincel suave u otro aplicador conveniente y, una vez que se ha evaporado el éter y el etanol, dejan en la superficie una película de piroxilina. El más utilizado habitualmente es el colodión elástico, que contiene el 5% de aceite de ricino.

Los colodiones se utilizan básicamente para el sellado de pequeñas heridas o para la preparación de colodiones medicados.

Preparaciones Nasales

Las preparaciones nasales son preparaciones líquidas, semisólidas o sólidas que contienen uno o varios principios activos. Están destinadas a la administración dentro de las cavidades nasales para conseguir una acción local o sistémica.

Las preparaciones nasales tendrían que ser, siempre que fuera posible, no irritantes y no ejercer ningún efecto indeseable sobre las funciones de la mucosa nasal y de sus cilios. Las preparaciones nasales acuosas habitualmente son isotónicas. Se acondicionan en recipientes multidosis o unidosis, eventualmente provistos de un dispositivo de administración apropiado concebido para evitar la penetración de agentes contaminantes.

Excepto en casos justificados y autorizados, las preparaciones nasales acuosas, acondicionadas en recipientes multidosis, contienen un conservante antimicrobiano apropiado a la concentración conveniente; no ocurre así si la preparación tiene propiedades antimicrobianas suficientes por sí misma.

Pueden distinguirse varias categorías de preparaciones nasales:

• Preparaciones líquidas para instilación o pulverización nasal.
• Polvos nasales.
• Preparaciones nasales semisólidas (pomadas nasales).
• Soluciones para el lavado nasal.
• Bastoncitos para uso nasal.

Conservación y Etiquetado

Estos productos farmacéuticos deben conservarse en recipientes bien cerrados. La etiqueta del recipiente y la del embalaje indican especialmente el nombre y la concentración de todos los conservantes antimicrobianos y, en los casos apropiados, que la preparación es estéril.

Preparaciones Líquidas para Instilación o Pulverización Nasal

Son soluciones, emulsiones o suspensiones destinadas a ser instiladas o pulverizadas en las cavidades nasales.

Las emulsiones pueden presentar signos de separación de fases, pero deben ser fácilmente reconstituibles por agitación. Las suspensiones pueden presentar un sedimento que debe ser fácilmente dispersable por agitación y crear así una suspensión que se mantenga suficientemente estable para permitir la administración de la dosis apropiada.

Los líquidos para instilación nasal están habitualmente acondicionados en recipientes multidosis provistos de un dispositivo de administración adecuado.

Las preparaciones líquidas para pulverización nasal se acondicionan en un recipiente con nebulizador o en un recipiente presurizado provisto de un sistema de administración apropiado, con válvula dosificadora o sin ella.

El tamaño de las partículas de las preparaciones para pulverizaciones nasales tendrá que ser tal que se localice su depósito en la cavidad nasal.

Existen preparaciones líquidas para instilación nasal de acción tópica y líquidos para pulverización nasal destinados al tratamiento sistémico por absorción del principio activo por la mucosa nasal.

Polvos Nasales

Son polvos destinados a ser insuflados en las cavidades nasales con la ayuda de un dispositivo apropiado. El tamaño de las partículas de los polvos nasales tiene que ser tal que se localice su depósito en la cavidad nasal.

Preparaciones Nasales Semisólidas

En ellas, los recipientes tienen que estar adaptados para depositar el producto en el lugar de aplicación.

Soluciones para el Lavado Nasal

Son en general, soluciones acuosas isotónicas destinadas a la limpieza de las fosas nasales. Las soluciones para el lavado nasal destinadas a ser aplicadas sobre una parte dañada o para ser empleadas antes de una intervención quirúrgica deben ser estériles.

Etiquetado

El etiquetado del recipiente debe indicar en concreto, en los casos apropiados, que la preparación es estéril.

Barras para Uso Nasal

Son preparaciones sólidas para uso local, de forma cilíndrica o cónica, que contienen uno o varios principios activos disueltos o dispersos en un excipiente adecuado.

Formas Farmacéuticas Estériles

La definición más simple de producto estéril se refiere a aquel producto que está libre de microorganismos.

En farmacia deben ser obligatoriamente estériles todas las preparaciones o productos de administración parenteral (inyectables de pequeño y gran volumen, implantes, etc.), los preparados oftalmológicos (colirios, pomadas oftálmicas y otros), las soluciones destinadas al lavado de heridas y quemaduras o lavados vesicales (irrigaciones), los bastoncitos que se insertan en heridas y lesiones, y todas las preparaciones medicamentosas cuya conservación solo es posible en ausencia de microorganismos (ej. los productos biológicos).

La calidad que se exige a estos productos solo puede conseguirse si se elaboran con materias primas de gran pureza (ej. con agua para inyectables) y en condiciones muy estrictas.

Además de la condición de esterilidad, las formas farmacéuticas mencionadas deben cumplir otros requisitos, exigibles básicamente en función de la forma farmacéutica y de la vía de administración. Para establecer los criterios de calidad, también se consideran otros aspectos, como el volumen del preparado. Así también los requisitos exigibles y los controles que hay que realizar se especifican en la farmacopea para cada tipo de producto elaborado. Asimismo, también se indican los criterios de calidad exigibles a las materias primas y al material de acondicionamiento primario (ej. agua para inyección, calidad del vidrio, etc.).

Así, por ejemplo, las soluciones inyectables de gran volumen, además de ser estériles, no deben contener partículas en suspensión y deben ser isotónicas y apirógenas.

La ausencia de partículas (limpidez) debe comprobarse muy especialmente en las perfusiones de gran volumen puesto que podrían producir granulomas o microtrombos. De estos requisitos, la isotonía es un problema que debe resolver el formulador, quien debería ajustar la fórmula para obtener una solución isotónica. La ausencia de partículas y la condición de solución apirógena y estéril solo se conseguirá estableciendo estrictas normas de elaboración. Las técnicas de elaboración han de permitir, por tanto, asegurar la esterilidad, evitar la presencia de contaminantes y de pirógenos, así como el crecimiento de microorganismos. El producto elaborado deberá permanecer estéril y en las condiciones establecidas previamente de pH, isotonía y ausencia de partículas.

Conceptos Básicos en la Elaboración de Productos Estériles

Esterilidad

Definición: Es la ausencia total de microorganismos viables (bacterias, hongos, virus, esporas). Es un concepto absoluto, aunque en la práctica se define en términos de probabilidad.

Nivel de Aseguramiento de la Esterilidad (SAL – Sterility Assurance Level): Es la probabilidad de que una unidad de producto no sea estéril después de haber sido sometida a un proceso de esterilización validado. Para preparaciones inyectables y oftálmicas, el SAL aceptado es típicamente de 10^-6, lo que significa una probabilidad de una unidad no estéril en un millón.

Apirogenicidad

Definición: Ausencia de pirógenos. Los pirógenos son sustancias que causan fiebre al ser introducidas en el organismo.

Endotoxinas Bacterianas: Son los pirógenos más comunes y potentes, componentes de la pared celular de bacterias Gram-negativas (lipopolisacáridos – LPS). Son termoestables y no se eliminan por esterilización estándar (ej. autoclave) ni por filtración esterilizante.

Despirogenización: Procesos para eliminar o inactivar pirógenos, como el calor seco a alta temperatura (ej. 250°C durante al menos 30 minutos para vidrio y metal), ultrafiltración, o tratamiento químico (no común para fármacos).

Prueba de Endotoxinas Bacterianas (LAL Test – Limulus Amebocyte Lysate): Ensayo in vitro utilizando lisado de amebocitos del cangrejo herradura (Limulus polyphemus) para detectar y cuantificar endotoxinas. Ha reemplazado en gran medida la prueba de pirógenos en conejos.

Ausencia de Partículas

Los productos estériles, especialmente los inyectables y oftálmicos, deben estar esencialmente libres de partículas visibles y cumplir límites estrictos para partículas subvisibles.

• Origen de las partículas: Materias primas, envases, procesos de fabricación, personal.
• Consecuencias: Reacciones inflamatorias, tromboembolismo (para inyectables), irritación ocular.
• Control: Inspección visual, contadores de partículas (método de obstrucción de luz o microscópico).

Isotonicidad (especialmente para oftálmicos y grandes volúmenes parenterales)

Definición: Se refiere a que la preparación tiene una presión osmótica similar a la de los fluidos corporales (ej. sangre, lágrimas, que son isotónicos con una solución de NaCl al 0.9%).

• Importancia: Evitar daño tisular, dolor o irritación. Las células pueden sufrir crenación (en soluciones hipertónicas) o lisis (en soluciones hipotónicas). El ojo es particularmente sensible a las desviaciones de la isotonicidad.
• Rango tolerable: Para oftálmicos, se acepta un rango de tonicidad equivalente a 0.6% – 2.0% de NaCl, aunque el ideal es 0.9%.

pH Adecuado

El pH de la formulación debe ser compatible con el sitio de administración para minimizar la irritación y el dolor, y también debe optimizar la estabilidad y solubilidad del fármaco.

• Sangre: pH ~7.4.
• Lágrimas: pH ~7.4 (puede variar ligeramente).

Se utilizan tampones (buffers) para mantener el pH.

Estabilidad

Los productos estériles deben mantener su integridad física, química, microbiológica y terapéutica durante su vida útil.

Precauciones que Deben Tenerse en Cuenta en la Elaboración de Productos Estériles

La fabricación de productos estériles requiere un control exhaustivo para prevenir la contaminación microbiana y por partículas. Se rige por las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) específicas para productos estériles.

Personal

• Capacitación rigurosa en técnicas asépticas, higiene personal, vestimenta adecuada y comportamiento en áreas limpias.
• Restricción de acceso a personal no autorizado.
• Revisiones médicas periódicas.

Instalaciones (Áreas Limpias o Salas Blancas)

Diseño específico para minimizar la introducción, generación y retención de contaminantes.

Superficies lisas, no porosas, fáciles de limpiar y desinfectar, sin grietas ni esquinas difíciles.

• Clasificación de Áreas Limpias: Basada en el número máximo permitido de partículas en el aire (ej. ISO 14644-1, BPF UE Anexo 1).
• Grado A (ISO Clase 5): Zona de alto riesgo para operaciones asépticas (llenado, conexión de equipos estériles). Flujo laminar de aire (LAF).
• Grado B (ISO Clase 7): Entorno para la zona de Grado A.
• Grado C y D (ISO Clase 8 y superiores): Zonas menos críticas para etapas iniciales de preparación.

Sistemas de Ventilación (HVAC): Filtros HEPA (High-Efficiency Particulate Air) para suministrar aire de alta pureza. Presiones diferenciales positivas entre salas de mayor a menor limpieza para evitar la entrada de contaminantes.

Esclusas (Airlocks): Para personal y materiales, separando zonas de diferente clasificación.

Tecnologías Avanzadas:

• RABS (Restricted Access Barrier Systems): Barreras físicas entre el operario y la zona crítica.
• Aisladores (Isolators): Sistemas completamente cerrados y descontaminados, ofrecen el mayor nivel de protección.

Equipamiento

• Diseñado para facilitar la limpieza, desinfección y esterilización.
• Materiales no reactivos, no aditivos y no absorbentes.
• Calibración y validación regular.

Materiales

• Materias Primas: De alta pureza, con bajos niveles de carga microbiana y endotoxinas.
• Agua para Inyección (API): Agua de alta pureza, estéril y apirógena, utilizada como vehículo principal.
• Material de Envase Primario (ampollas, viales, jeringas, frascos oftálmicos): Limpieza, despirogenización (si es vidrio) y esterilización.

Métodos de Esterilización

Para obtener un producto estéril debe someterse a un proceso de esterilización. La esterilización, siempre que sea posible, se llevará a cabo en el producto terminado.

En el caso de las formas farmacéuticas, no siempre es posible someter un producto acabado a un proceso de esterilización en el envase definitivo.

Debe seleccionarse adecuadamente el método de esterilización.

Los productos que no pueden ser esterilizados al final del proceso de fabricación se preparan en condiciones y mediante métodos concebidos para evitar cualquier contaminación microbiana, después que sus recipientes y cierres y, si es posible, sus componentes hayan sido sometidos a una apropiada esterilización.

Durante el proceso de elaboración existen fases en que el producto debe estar forzosamente en contacto con el aire. En este caso es imprescindible que el aire sea estéril y que todos los utensilios que estén en contacto con el producto también lo sean. Asimismo, las condiciones en que se realiza su manipulación deben garantizar que se mantiene la esterilidad del producto. La elección del método de esterilización depende de la naturaleza del producto y del material.

Esterilización Terminal

El producto se esteriliza en su envase final. Es el método preferido cuando es posible.

• Calor Húmedo (Autoclave): Vapor saturado bajo presión (ej. 121°C durante 15-20 minutos). Para soluciones acuosas, vidrio, metal, gomas resistentes al calor.
• Calor Seco: Aire caliente (ej. 160-180°C durante 1-2 horas). Para materiales anhidros (polvos, aceites), vidrio, metal. También para despirogenización a temperaturas más altas (≥250°C).
• Radiación Ionizante (Gamma o Haces de Electrones): Para materiales termolábiles y envases plásticos. Mecanismo: daño al ADN microbiano.
• Gases (Óxido de Etileno – EtO, Peróxido de Hidrógeno Vaporizado – VHP): Para materiales termolábiles y sensibles a la humedad. Requieren cuidadosa aireación para eliminar residuos tóxicos.

Procesamiento Aséptico (Llenado Aséptico)

Para productos que no pueden ser esterilizados terminalmente (ej. proteínas, vacunas). Todos los componentes (producto, envases, cierres) se esterilizan por separado.

El llenado y cierre se realizan en un ambiente de Grado A bajo condiciones estrictamente controladas.

Filtración Esterilizante

El producto líquido se filtra a través de un filtro de membrana con un tamaño de poro nominal de 0.22 µm (o menor) para retener bacterias. El filtro debe ser validado (test de integridad, ej., punto de burbuja).

Monitorización Ambiental

Muestreo regular del aire (activo y pasivo), superficies, y personal en las áreas limpias para controlar la carga microbiana y de partículas.

(Nota: Las figuras 9.1 y 9.2 mencionadas en el texto no están incluidas en este documento.)

En la siguiente figura 9.1 se muestra el proceso de elaboración de una preparación formada por una emulsión del tipo agua en aceite que lleva un principio activo en suspensión y que no puede ser esterilizada al final. En el esquema del proceso de elaboración podemos comprobar que cada componente ha sido esterilizado adecuadamente. A pesar de todas las precauciones tomadas, el producto estará en contacto con el aire circundante en el momento del llenado. Por tanto, en este punto la calidad del aire debe ser extremadamente alta. El aire debe ser estéril. La calidad del aire podría ser A en la zona de llenado y B en el resto de la zona de elaboración.

En la siguiente figura 9.2 tenemos el esquema del proceso de elaboración de una solución inyectable, cuya composición permite la esterilización final del producto, si bien se toman todas las precauciones para evitar una eventual contaminación en el momento de llenado, de producirse, esta podría corregirse con la esterilización a que se somete el producto final. En este caso, el llenado y el cerrado podrían llevarse a cabo en la zona A y la preparación de la solución (previa a la filtración esterilizante) en la Zona C. Muestra el proceso de elaboración de una solución inyectable. Aunque se hayan tomado suficientes precauciones, siempre que las características del producto lo permitan, al finalizar el proceso se esteriliza el producto acabado para mayor seguridad. En general, antes de efectuar un proceso de esterilización (de cualquier tipo), el número de gérmenes debe ser lo más bajo posible para aumentar el éxito de la operación. Por esta razón, a fin de aumentar los márgenes de seguridad y como quiera que ningún método puede garantizar la esterilidad absoluta, se toman precauciones estrictas a distintos niveles; por ejemplo, trabajar en zona estéril, con los reactores estériles; efectuar siempre que sea posible filtraciones esterilizantes, y al final, si es posible, esterilizar el producto acabado por calor. En la actualidad se considera que los métodos y precauciones empleados deben asegurar que la probabilidad de que un lote estéril contenga una unidad no estéril sea inferior a 10^-6, es decir, como máximo, una unidad no estéril por cada millón de unidades. Todos los medicamentos que se declaran estériles deben satisfacer el ensayo de esterilidad descrito en la Farmacopea de cada país.

Principales Formas Farmacéuticas Estériles

Preparaciones Parenterales (Inyectables)

Destinadas a ser administradas por inyección a través de una o más capas de la piel o mucosas.

Vías: Intravenosa (IV), intramuscular (IM), subcutánea (SC), intradérmica (ID), intratecal, epidural, intraarticular, etc.

Tipos:

• Soluciones: Fármaco disuelto en un vehículo.
• Suspensiones: Fármaco sólido finamente dividido disperso en un vehículo (no para IV directa si las partículas son grandes).
• Emulsiones: Fármaco en una fase oleosa dispersa en una fase acuosa (O/W, para IV) o viceversa (W/O, para IM).
• Polvos para Reconstituir: Fármacos inestables en solución, se reconstituyen con un diluyente estéril antes de usar.

Vehículos: Agua para Inyección (API), aceites vegetales estériles (ej. aceite de sésamo, oliva).

Excipientes: Agentes isotonizantes (NaCl, dextrosa), tampones (fosfato, citrato, acetato), conservantes antimicrobianos (para envases multidosis, ej. alcohol bencílico, parabenos, fenol), antioxidantes (metabisulfito sódico, ácido ascórbico), solubilizantes, estabilizantes.

Soluciones para Irrigación

Soluciones estériles de gran volumen, destinadas a bañar o lavar heridas, cavidades corporales o superficies.

Deben ser apirógenas y, a menudo, isotónicas.

Ejemplos: Solución salina fisiológica para irrigación, solución de Ringer.

Soluciones de Diálisis Peritoneal y Hemodiálisis

Soluciones estériles de gran volumen utilizadas en terapias de reemplazo renal. Deben ser apirógenas y con una composición electrolítica precisa.

Implantes Estériles

Formas sólidas estériles diseñadas para ser implantadas en tejidos corporales para liberar el fármaco durante un período prolongado.

Preparaciones Oftálmicas

Las preparaciones oftálmicas son preparaciones líquidas, semisólidas o sólidas y estériles destinadas a ser aplicadas sobre el globo ocular y/o en la conjuntiva o a ser introducidas en el saco conjuntival.

Existen varias categorías de preparaciones oftálmicas: los colirios, las soluciones para el lavado oftálmico (baños oculares), las preparaciones oftálmicas semisólidas y los insertos oftálmicos.

Las preparaciones oftálmicas deben prepararse a partir de productos y con los métodos apropiados para asegurar su esterilidad y evitar la introducción de contaminantes y el crecimiento de microorganismos. Cuando las preparaciones oftálmicas contienen partículas en dispersión deben tomarse precauciones para asegurar que el tamaño de partícula está controlado convenientemente y que es el adecuado al uso previsto de la preparación.

Se ha de comprobar su esterilidad.

Consideraciones Anatómicas y Fisiológicas del Ojo

• Barreras a la absorción: Epitelio corneal (lipofílico e hidrofílico), flujo lagrimal (elimina rápidamente el fármaco), drenaje nasolagrimal.
• Volumen limitado: El saco conjuntival puede retener unos 7-10 μL (una gota típica es de 25-50 μL, por lo que gran parte se pierde).
• Sensibilidad: El ojo es muy sensible a la irritación.

Requisitos Generales de las Preparaciones Oftálmicas

• Esterilidad: Imperativo.
• Isotonicidad: Idealmente isotónicas (equivalente a 0.9% NaCl), aunque se tolera un rango de 0.6% a 2.0% NaCl equivalente.
• pH: Idealmente pH 7.4 (pH de la lágrima). Se acepta un rango (ej. 6.5-8.5) si es necesario para la estabilidad/solubilidad del fármaco, pero se prefieren tampones de baja capacidad para que la lágrima neutralice rápidamente.
• Viscosidad: Se pueden añadir agentes viscosizantes (ej. metilcelulosa, HPMC, alcohol polivinílico, hialuronato sódico) para aumentar el tiempo de contacto del fármaco con la córnea y mejorar la biodisponibilidad.
• Ausencia de Partículas: Esencialmente libres de partículas visibles. Límites estrictos para partículas subvisibles.
• Estabilidad y Compatibilidad: Con el fármaco y los materiales de envase.
• Conservantes (para envases multidosis): Necesarios para mantener la esterilidad una vez abierto el envase. Ejemplos: cloruro de benzalconio (BAK), polihexanida (PHMB), clorobutanol, timerosal (raro hoy en día por toxicidad y alergias), EDTA (como sinergista). BAK es eficaz pero puede ser tóxico para el epitelio corneal con uso prolongado.
• Envases Monodosis: Opción preferida para evitar conservantes, especialmente para pacientes sensibles o uso postquirúrgico.

Colirios

Los colirios son disoluciones o suspensiones estériles, acuosas u oleosas, que contienen uno o varios principios activos destinados a la instilación ocular.

Cuando la estabilidad de la preparación final lo exija, la sustancia o sustancias medicamentosas pueden presentarse en forma de sólido estéril que será disuelto o suspendido en un líquido estéril apropiado inmediatamente antes de su uso.

Los colirios están preparados con materias primas y un medio que asegure su esterilidad y evite la introducción de contaminantes, así como el crecimiento de microorganismos.

Las preparaciones que llevan un excipiente acuoso y están acondicionadas en envases multidosis han de contener un agente antimicrobiano apropiado en concentración conveniente, excepto en el caso en que la preparación tenga por sí misma propiedades antimicrobianas adecuadas. El agente antimicrobiano escogido tiene que ser compatible con los componentes de la preparación y tiene que conservar su eficacia hasta el fin de la utilización del colirio. Si se prescribe que un colirio no contenga conservantes antimicrobianos, se suministrará, siempre que sea posible, en recipiente de dosis única. Los colirios para emplear en operaciones quirúrgicas no contienen conservantes antimicrobianos y están acondicionados en envases unidosis.

Los colirios pueden contener sustancias auxiliares, destinadas, por ejemplo, a ajustar la tonicidad o la viscosidad de la preparación, adaptar o estabilizar el pH, aumentar la solubilidad del principio activo o estabilizar la preparación, o para asegurar propiedades antimicrobianas adecuadas.

Estos compuestos no deben afectar negativamente la acción medicamentosa que se persigue ni, a las concentraciones utilizadas, ni provocar una irritación local.

Los colirios que son disoluciones, examinados en condiciones apropiadas de visibilidad, tienen que ser casi límpidos y estar prácticamente exentos de partículas.

Los colirios que son suspensiones pueden presentar un sedimento; en este caso, este tiene que ser fácilmente dispersable por agitación para originar una suspensión suficientemente estable que permita administrar la dosis correcta.

El tamaño de partícula es muy importante puesto que partículas de formas aciculares o de tamaño inapropiado podrían dañar la córnea.

Tipos:

• Soluciones: Fármaco completamente disuelto. Son las más comunes.
• Suspensiones: Fármaco insoluble finamente dividido (<10 µm, idealmente <5 µm; la mayoría de las partículas no deben exceder los 25 µm, y ninguna los 50 µm según USP, para evitar irritación y asegurar disolución). Requieren agitación («Agítese bien») y un agente suspensor.
• Emulsiones O/W: Para fármacos liposolubles, pueden mejorar la penetración y reducir la irritación.

Componentes:

• Principio Activo.
• Vehículo: Principalmente Agua para Inyección (API). Aceites vegetales estériles (raro).
• Agentes isotonizantes: NaCl, KCl, dextrosa, manitol, glicerina.
• Tampones: Fosfatos, boratos, citratos, acetatos. El tampón borato es común por su baja capacidad tamponante y propiedades antisépticas suaves.
• Agentes viscosizantes.
• Conservantes (si es multidosis).
• Antioxidantes (si el API es sensible a la oxidación, ej. metabisulfito sódico).
• Agentes quelantes (EDTA, para complejar iones metálicos y potenciar conservantes).

Elaboración: Generalmente por procesamiento aséptico, incluyendo filtración esterilizante de la solución a través de membranas de 0.22 µm. Los componentes y envases se esterilizan por métodos apropiados.

Control de Calidad: Esterilidad, pH, osmolalidad, viscosidad, identificación y valoración del API, ausencia de partículas, tamaño de partícula (suspensiones), eficacia del conservante, volumen de llenado, integridad del cierre.

Ejemplos: Colirios antibióticos (ciprofloxacino), antiinflamatorios (dexametasona), antiglaucomatosos (timolol, latanoprost), lágrimas artificiales (carboximetilcelulosa, hialuronato).

Soluciones para el Lavado Oftálmico y Baños Oculares

Las lociones oftálmicas son disoluciones acuosas estériles, destinadas a lavar o bañar el ojo o impregnar los vendajes que se apliquen al ojo. Suelen ser de mayor volumen que los colirios.

Se utiliza generalmente para eliminar cuerpos extraños, sustancias irritantes, o para irrigación durante procedimientos quirúrgicos.

Su composición es similar a los colirios solución, pero a menudo sin principio activo o con concentraciones muy bajas de antisépticos suaves. El vehículo principal es agua para inyección con agentes isotonizantes y tampones ya que estas sustancias auxiliares para ajustar la tonicidad, viscosidad de la preparación, para ajustar o estabilizar el pH. Estas sustancias auxiliares no deben afectar negativamente la acción que se persigue ni causar una irritación local indebida a las concentraciones utilizadas.

Sus envases pueden ser en frascos con una copa ocular adaptada o en envases para irrigación directa.

El control de calidad es similar a colirios solución, con énfasis en esterilidad, isotonicidad y ausencia de partículas.

Preparaciones Oftálmicas Semisólidas

Las preparaciones oftálmicas semisólidas son pomadas, cremas o geles estériles destinadas a ser aplicadas sobre la conjuntiva. Contienen uno o varios principios activos disueltos o dispersos en una base apropiada.

Presentan un aspecto homogéneo.

Las preparaciones oftálmicas semisólidas están acondicionadas en pequeños tubos flexibles, esterilizados, con una cánula fijada o suministrada por separado y con un contenido máximo de 5 g de preparación. Los tubos están bien cerrados para evitar toda contaminación microbiana. Las preparaciones oftálmicas semisólidas también pueden estar acondicionadas en envases unidosis apropiados.

En las preparaciones oftálmicas semisólidas que contengan partículas sólidas en dispersión, el tamaño de partícula debe ser muy pequeño y debidamente controlado para evitar que la córnea se dañe.

Ungüentos Oftálmicos

Bases: No irritantes, anhidras (para minimizar la degradación hidrolítica del API y el crecimiento microbiano), fusibles a la temperatura del ojo. Mezclas de vaselina líquida, vaselina sólida y lanolina anhidra son comunes.

API: Disuelto o finamente disperso en la base. Si es una suspensión, el tamaño de partícula debe ser <10 µm para evitar irritación.

Elaboración: Esterilización de la base por calor seco. Incorporación aséptica del API (previamente esterilizado si es posible, o mediante técnicas que minimicen la contaminación).

Control de Calidad: Esterilidad, contenido de API, homogeneidad, consistencia, ausencia de partículas metálicas (USP <751>).

Ejemplos: Ungüentos antibióticos (eritromicina, tobramicina), antiinflamatorios.

Geles Oftálmicos

Agentes Gelificantes: Polímeros hidrofílicos como carbómeros (Carbopol®), HPMC, poloxámeros (forman geles termorreversibles, líquidos a temperatura ambiente y gelifican a temperatura ocular), goma gellan.

Ventajas: Menos grasos y causan menos visión borrosa que los ungüentos, buen tiempo de residencia.

Elaboración: Dispersión del polímero en agua estéril, esterilización (a menudo por autoclave antes de la adición del API termolábil), incorporación aséptica del API y otros excipientes, ajuste de pH.

Control de Calidad: Similar a ungüentos, más viscosidad, pH, y propiedades de gelificación.

Ejemplos: Geles lubricantes (lágrimas artificiales en gel), geles con pilocarpina.